Ученые заново открыли механизм действия антибиотиков

Биологи обнаружили, что несколько разных классов антибиотиков, оказывающих воздействие на совершенно разные бактериальные мишени, убивают микробов, повреждая ДНК.

Работа опубликована в журнале Science, краткое содержание можно прочитать на сайте Массачусетского технологического института.

Действие антибиотиков, то есть веществ, специфически убивающих микробы, основано на больших различиях между бактериями и животными. Антибиотики связываются только с бактериальными мишенями и не дают микробам синтезировать белки (аминогликозиды), ДНК (хинолоны) или клеточную стенку (бета-лактамы). Эти механизмы кажутся совсем не связанными друг с другом, но ученые выяснили, что все три класса веществ убивают бактерии одним и тем же способом: они вызывают накопление в клетке неправильных нуклеотидов.

В 2007 году было показано, что действие трех разных классов антибиотиков приводит к образованию большого количества активированных форм кислорода (радикалов), но как именно это вызывает гибель клетки, было не понятно. Из новой работы следует, что активированный кислород приводит к образованию испорченных нуклеотидов, которые встраиваются в ДНК, что вызывает включение системы исправления ошибок. Именно эта система (в норме очень нужная организму) вносит разрывы в ДНК и убивает бактерии.

Группа авторов первоначально работала над изучением механизма работы копирующего ДНК фермента DinB и пыталась выяснить, почему клетки, синтезирующие его в избыточном количества, умирают.

Оказалось, что при синтезе ДНК этот фермент использует не только правильные строительные материалы - нуклеотиды A T G и C, но может также использовать испорченный окислением вариант G (8-оксо-dG). Более того, внося поврежденные нуклеотиды, фермент часто ошибается и вместо правильных пар между цепями ДНК (A-T и G-C) образуются неправильные ("испорченный G"-A).

Клетка умеет исправлять внесенные ошибки - существуют специальные ферменты, которые вырезают один из нуклеотидов такой пары, и заменяют его на правильный. Однако система исправления ошибок может справляться только с небольшим их количеством. Если ошибок становится слишком много, ее работа в конце концов убивает клетку.

Дело в том, что когда неправильно спаренных нуклеотидов становится слишком много, исправляющие ферменты вырезают очень много испорченных букв и фактически разрывают ДНК на куски. Клетка с разорванной ДНК не может делится и в конце концов умирает. Поэтому, когда в клетке либо синтезируется большое количество DinB (имеющего тенденцию вносить испорченные нуклеотиды), либо когда таких нуклеотидов просто становится очень много (из-за воздействия антибиотиков) и они попадают в ДНК и без DinB, - все это приводит к гибели бактерии.

Авторы надеются, что исследования помогут разработать новые антимикробные вещества и понять механизмы устойчивости. Недавно у микробов, изолированных от действия человека в пещере более 4 миллионов лет обнаружили гены устойчивости к самым современным антибиотикам.

Другие материалы